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尘埃粒子在线监控政策解读及系统设计建议　

1.背景介绍

　　法规背景：2010版GMP附录1对在线监控系统的一些要求：

　　第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：

　　（一）根据洁净室级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。

　　（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0um的悬浮粒子出现不符合标准的情况。

　　（三）在B级洁净区客采用与A级洁净区相似的监测系统。客根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。

　　（四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。

　　（五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。

　　（六）在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量≥ 5.0um的悬浮粒子时，应当进行调查。

　　（八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。

　　以上条款明确要求应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测，并提出了一些具体的要求。下面我们根据这些条款要求和其他文献资料及个人经验对系统的设计提出一些建议及优缺点分析供参考。这些建议包括：模式选型、布点原则、采样管、采样头、尘埃粒子计数器、扩充功能等。

2.系统模式基本类型介绍及设计策略建议

a)基本类型介绍

Manifold并联集中模式

　　优点：是只需要一个采样器可实现对多个点的轮流监控，节省开支；

　　缺点：各点轮流监控，每个点的监控频率为点数（单点监控时间+切换时间），频率低，点多时，对干扰的反应及时性差，采样管长，沉降大，准确度差，计数器如果损坏，系统就瘫痪。

　　适用范围：次重要区域。

Remote/distributed远程分散模式

　　优点：单点独立采样，互不干扰，采样管短，结果准确，一个损坏，不影响其他点的正常使用。

　　缺点：造价高，维护成本高。

　　适用范围：重要区域。

b) 系统设计策略

Manifold + Remote/Distributed并联集中+远程/分散模式

A级区+对A级直接干扰的B级和敞口容器转移的B级，Remote/Distributed(泵/分散式)；

　　其他B级（走廊、更衣、一般操作间）+C+特殊D级（对终产品生物和尘埃负荷有较大影响的工序），采用并联集中模式即可（连接管道长30米）。

　　二者合在一个控制系统中。

并联集中式图例 远程+泵式图 远程+独立计数器式

3. 布点建议

a) 冻干粉针/水针/粉针举例

　　分装/灌装点；

　　理瓶盘；

　　压塞点；

　　轧盖点；

　　盖/塞料斗；

　　部件灭菌后卸载区（或层流小车）；

　　出瓶盘（或出无菌区隧道开口处）；

　　冻干机装卸口（冻干粉针）；

ISOLATOR:检查口/操作者干预处/传输装置/设备同背景环境的交界区；

B级背景区（装到离A级区有干扰的交界区（可与A级交界区的点取一）和无干扰的B级背景区）；

C级背景区（可降低采样频率，如10min/次）；

D级区（一般不需要，特殊需要时经风险评估可布置，采用较低的采样频率）。

b) 产品暴露区采样点的策略

　　采样头垂直对着过滤器送风面，距离产品暴露点不得超过30cm。采样头尽量远离送风面，避开产品正上方。应依据气流流型或尘埃粒子分布趋势图为基础确定采样点位置，如差点不便于安装采样头，可选择次差点。

c) 液滴、粉尘污染布置策略

　　对于生产过程中可能产生液滴，粉尘污染采样头的，可采用双采样头策略，即一个在30.5cm范围内，一个超过30.5cm范围，生产前使用30.5cm以内的点采样，生产开始时切换到30.5cm以外的那个点采样，同时盖上此采样头的盖子。对于冻干机装卸和灭菌柜卸载区可采用同样策略。

4. 采样管要求

　　对于采样管的材质，粗细，长短，耐受性，弯曲度等方面均应考虑。

　　以下是一些文献资料对采样管的一些建议：

　　关于尘埃粒子计数器采样管长度的探讨（许钟麟）：2个90度弯曲，弯曲半径2-3cm，28.3L/min水平采样管长度对于5um粒子不得超过3米，扩散、碰撞、沉积和沉降小于5%，2.83L/min水平采样管长度对于5um粒子不得超过0.5米；

PIC/S PI 032-2附录1主要变更说明 section11: 1个S弯，长度不超过1.5米（作为例子出现）（可见并未针对2.83L/min？）；

FS209E: 采样管长度不超过3米；

　　本文建议：1.5米，1个S弯，28.3L/min不超过1.5米，采样量一定的情况下管径一定，无须规定。

材质：不锈钢316L或304、其他工程材料，要求不对洁净区造成污染，不脱落尘埃。

光洁度：表面光滑，减少沉降，易于清洁。

耐受性：能耐受VHP或其他消毒剂（包括尘埃粒子计数器）

5. 采样头要求

A级区应使用等动力采样头，其他区域未必须使用等动力采样头，可使用非等动力采样头。

　　那么何谓等动力采样呢？

　　等动力定义：当采样管进口正对气流方向，并于气流平行(同轴)时，并且进入采样进口的平均速度与该点气流平均流速相同时，即实现了等动力采样。

　　等动力采样必须满足以下三点：

1、采样管与气流同轴；

2、采样头入口气流方向与主气流方向相同；

3、采样管进口的气流速度与该点气流速度相等。

　　以上三点缺一不可。

　　这里应该明确要实现等动力采样必须知道主气流的主向，要给出洁净室的气流流型，气流的流线(迹线)，采样头应位于采样点流线的切线方向。对单向流洁净室气流流向单一，这问题很好解决，或垂直或水平。所谓等动力采样只适于单向流。因为非单向流洁净室要描绘出流线比较困难。FS209E同时指出："对于非单向流，应在水平方向上均匀布置采样点，并在整个洁净区内按的垂直方向布置采样点。"这表明非单向流并不需等动力采样。应了解等动力采样头是一定的，不可能满足所有风速，等动力是一个范围，而不是一个确切值，建议取0.45m/s,±20%。

单向流与非单向流采样头图例

6. 尘埃粒子计数器

　　尘埃粒子计数器的精度应满足使用要求，并考虑是否耐受所在区域的灭菌或消毒剂，其损坏应该按要求处理。

　　计数器的校准应连带采样头，采样管一起校准，并在校准证书中注明所使用的采样管的材质，长度，形式和配套的采样头，而不是尘埃粒子计数器单独的主机部位。固定的探头如果损坏，在更换完成之前不可进行生产操作。

　　可采用一个移动的尘埃粒子计数器安放在尽量接近此损坏点的位置来临时替代，直到修好为止（建议用无线传输连到系统上）。此计数器必须是在校验有效期内。

7. 扩充功能-其他参数的监控

　　另外，可以对尘埃粒子在线监控系统的功能进行扩充，形成一个EMS系统，具体建议如下：

　　浮游菌-采用点应通过风险评估布置在关键区域，应监控流量确认、真空度等参数。

　　风速-风速探头布置在A级区过滤器出风面15-30cm，平行于出风面。

　　温湿度-温湿度探头，主要操作间距地1.2米位置布置，具体位置应通过风险评估。

　　压差-压差探头布置在关键操作间，跨级别房间，代表性过滤器两端等，具体位置应通过风险评估。

8. 结论

　　本文只是对尘埃粒子在线监控系统的一些要求做了初步的探讨，这些建议未必适应每个具体案例，设计时应根据工艺要求具体案例具体分析。